Меланомот претставува малиген тумор чија инциденца се зголемува побрзо во последно време во однос на сите други малигни тумори. Според GLOBOCAN, во Европа во 2012 година биле дијагностицирани 100.339 нови случаи на малиген меланом, што е пораст на ново дијагностицирани случаи во споредба со претходните години. Во овој временски интервал, исто така, е зголемен и морталитетот од малигниот меланом кој во Европа изнесува 22.199 случаи. (1,2)

Меланомот почесто се јавува кај помладото и работоспособно население, така што 20% од ново дијагностицираните пациенти се на возраст од 15 до 39 години. (3)

Доколку меланомот се дијагностицира во раните стадиуми, терапијата најчесто е локална и се состои од хируршко отстранување на промената. Доколку не се лекува, меланомот може да се прошири во регионалните лимфни јазли и, исто така, да даде далечни метастази во други делови на телото, како на пример црниот дроб, белите дробови, коските или мозокот. (4,5)

Метастатскиот меланом претставува една од најсмртоносните и најагресивни форми на малиген тумор со исклучително лоша прогноза. Според скорешните статистички податоци, метастази во лимфните јазли се јавуваат кај 2% од заболените, додека пак околу 20% од пациентите развиваат далечни метастази. (5)

Слика 1.
Преземано од: http://globocan.iarc.fr/
пристапено на 16.02.2017

Средно време на преживување кај пациентите со метастатски меланом изнесува 6,2 месеци и е најниска во споредба со другите малигни болести, при што се очекува еден од четири пациенти да преживее една година по дијагностицирањето, додека пет години по дијагностицирањето преживува само еден пациент од 6 дијагностицирани. (6,7)

Во Република Македонија, според Globocan, бројот на ново дијагностицирани случаи со меланом изнесува околу 144 случаи годишно, од кои 30% се со метастатски меланом, односно околу 50 пациенти годишно.(2)

Досегашната терапија на метастатскиот меланом покажа дека лекувањето на оваа болест е подрачје каде што тераписките опции се ограничени и речиси секогаш покажуваат неуспех. Поради тоа, се уште не постои консензус за стандардниот пристап во терапијата на метастатскиот меланом. (8–10)

Во изминатата декада повеќе истражувачки групи ја испитуваа уникатната биологија на малигниот меланом во рамките на бројни студии. Во овие студии беше опсервирано дека онкогената BRAF мутација води до хиперактивација на BRAF протеинот во малигната меланомска клетка, што води до неконтролирана клеточна делба и продолжено преживување на туморската клетка. Утврдено е дека оваа мутација е присутна кај околу 50% од пациентите со меланом,тоа е

значајно за текот на развојот на целната терапија. Тестирањето на BRAF мутацијата за прв пат им овозможи на клиничарите да ги идентифицираат пациентите кои можат да имаат бенефит од целната терапија на метастатскиот меланом со

BRAF инхибитор. (11–13)
Ваков BRAF инхибитор е Zelboraf® (vemurafenib), кој претставува селективен инхибитор на BRAF онкогенот, преку супресија на лонгитудиналното сигнализирање низ патеката на митоген-активираните протеин-кинази (МАРК). Фосфорилацијата на МЕК киназата од страна на BRAF резултира со активирање на pMEK.

Постојат повеќе in-vitro претклинички студии кои покажале дека Zelboraf®-от врши инхибиција на фосфорилацијата и активацијата на MEK и ERK резултирајќи со супресија на клеточната пролиферација кај клетките на туморот кај кои се присутни мутации на BRAF V600 протеините. (12,14,15)

Слика 2.
Шематски приказ на механизмот на дејство на Zelboraf® (vemurafenib).
Преземено од http://www.medscape.com пристапено на 16.2.2017

Потенцијалот на Zelboraf® за BRAF инхибиција довело до развој на фаза 1 и фаза 2 клинички студии (BRIM-1 и BRIM-2) што довело и до натамошно испитување на лекот во фаза 3 (BRIM-3), регистрационата студија, која била публикувана 2011 година. (16,17)

BRIM-3 студијата го споредува дејството на Zelboraf® со дотогашната стандардна терапија за метастатски меланом кај 675 пациенти со метастатски меланом позитивни на BRAF мутација. (17)

Пациентите биле рандомизирани да примаат Zelboraf® (960 mg два пати на ден) или dacarbazine (1000 mg/m2 секои три недели). Вкупното преживување било подолго во групата третирана со Zelboraf® во споредба со dacarbazine со однос на ризик(HR) од 0,44 (95% CI: 0,33, 0,59) што одговара на намалување на ризикот од смрт за 56% кај пациентите кои биле лекувани со Zelboraf® во споредба со dacarbazine. Фракцијата на преживеани пациенти според методата на Kaplan-Meier (18), по 6 месеци биле 83% (95% CI: 79%, 87%) за Zelboraf® и 63% (95% CI: 57%, 69%) за dacarbazine. Во моментот на анализите, средното вкупно преживување за Zelboraf® не било достигнато (95% CI: 9,6 ; не e постигната), а за dacarbazine изнесувало 7,9 месеци (95% CI: 7,3; 9,6).

Обновената “post-hoc” анализа на вкупното преживување била изведена 24 месеци по рандомизирање на последниот пациент. Во време на оваа анализа, 478 пациенти починале (242 од групата третирана со Zelboraf® и 236 од групата третирана со dacarbazine). Средното време на следење на пациентите во групата третирана со Zelboraf® изнесувало 13,4 месеци (од 0,4 до 33,3 месеци). Средното време до прогресија на болест(PFS) за Zelboraf® изнесувало 13,6 месеци (95% CI; од 0,4 до 33,3 месеци). Преживувањето без прогресија на болеста(PFS) било подолго со Zelboraf® во споредба со dacarbazine (95% CI: 0,20,;0,33) што претставува намалување од 74% на ризикот од прогресија на болест(PFS) за Zelboraf® во споредба со dacarbazine. Поради исклучително добрите резултати, независната комисија која ги анализирала резултатите од студијата предложила сите пациенти вклучени во студијата кои се лекуваат со дотогашниот стандарден третман (dacarbazine), да преминат во групата која се лекувала со Zelboraf®. (17)

Како главни заклучоци од регистрационата студија може да се издвојат лекот Zelboraf® доведува до подобрување на вкупното преживување кај пациентите со метастатски меланом, во споредба со dacarbazine (13,6 месеци во однос на 9,7 месеци), го намалува ризикот за прогресија на туморот за 62% (средно преживување без прогресија на болест изнесува 6,9 месеци во однос на 1,6 месеци со dacarbazine). Стапката на одговор на терапијата со Zelboraf® изнесува 48,4%, која за 8,8 пати е поголема од стапката на одговор кај пациентите лекувани со dacarbazine (5,5%) и претставува највисока стапка на одговор во историјата на лекувањето на пациентите со метастатски меланом.

Според сите интернационални препораки, Zelboraf® претставува нов стандарден третман во прволиниска терапија на пациентите со метастатски меланом позитивни на BRAF V600 мутација, како самостојна терапапија или во комбинација со MEK инхибитор. (8–10)

Препорачаната доза на Zelboraf® е 960 mg (четири таблети од 240 mg) два пати на ден, наутро и навечер, односно вкупна дневна доза од 1920 mg (осум таблети од 240 mg).

Во Република Македонија, Zelboraf® е регистриран во ноември 2012 година. Клиничкото искуство со овој лек на Универзитетската клиника за радиотерапија и онкологија се овозможи преку “Roche” во Македонија со учеството на оваа институција во глобалната клиничка студија со протокол број МО25515 која ја испитуваше безбедноста на Zelboraf® кај пациентите со метастатски меланом. Во оваа студија беа вклучени вкупно 20 пациенти со малиген меланом позитивен на BRAF V600 мутација.

Бидејќи терапијата со Zelboraf® е ефикасна само кај пациентите со BRAF V600 мутација потребно е да се изврши тестирање за присуство на оваа мутација кај сите пациенти со метастатски меланом, кое во моментот може да се изврши на Фармацевтскиот факултет во Скопје.

Од јули 2016 година Zelboraf® е достапен за сите пациенти во Република Македонија со неоперабилен или метастатски меланом кај кои е детектирана BRAF V600 мутацијата.

Слика 3.
Преземено од: Chapman PB, Hauschild A, Robert C, Haanen JB, Ascierto P, Larkin J, et al. Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Eng J Med. 2011;364(26):2507–16.пристапено на 16.2.2017

Во моментов околу 15 пациенти со BRAF V600 позитивен меланом се третираат со Zelboraf® на Универзитетската клиника за радиотерапија и онкологија Скопје. Искуствата кај овие пациенти се позитивни во однос на употребата на Zelboraf®.

Спец. д-р Игор Стојковски,
Универзитетска клиника за радиотерапија и онкологија – Скопје

 

Референци:
1. Ferlay J, Steliarova-Foucher E, Lortet-Tieulent J, Rosso S, Coebergh JWW, Comber H, et al. Cancer incidence and mortality patterns in Europe: Estimates for 40 countries in 2012. Eur J Cancer. 2013;49(6):1374–403.
2. Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, Eser S, Mathers C, Rebelo M, et al. Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012. Int J cancer. 2015 Mar 1;136(5):E359-86.
3. Markovic SN, Erickson LA, Rao RD, McWilliams RR, Kottschade LA, Creagan ET, et al. Malignant Melanoma in the 21st Century, Part 1: Epidemiology, Risk Factors, Screening, Prevention, and Diagnosis. Mayo Clin Proc. 2007 Mar;82(3):364–80.
4. Markovic SN, Erickson LA, Rao RD, Weenig RH, Pockaj BA, Bardia A, et al. Malignant melanoma in the 21st century, part 2: staging, prognosis, and treatment. Mayo Clin Proc. 2007 Apr;82(4):490–513.
5. Hornbuckle J, Culjak G, Jarvis E, Gebski V, Coates A, Mann G, et al. Patterns of metastases in familial and non-familial melanoma. Melanoma Res. 2003 Feb;13(1):105–9.
6. Lui P, Cashin R, Machado M, Hemels M, Corey-Lisle PK, Einarson TR. Treatments for metastatic melanoma: synthesis of evidence from randomized trials. Cancer Treat Rev. 2007 Dec;33(8):665–80.
7. Mouawad R, Sebert M, Michels J, Bloch J, Spano J-P, Khayat D. Treatment for metastatic malignant melanoma: old drugs and new strategies. Crit Rev Oncol Hematol. 2010 Apr;74(1):27–39.
8. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Melanoma Version 1.2017. 2016. 9. Dummer R, Hauschild A, Lindenblatt N, Pentheroudakis G, Keilholz U.
Cutaneous melanoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treat-
ment and follow-up. Ann Oncol. 2015;26(July):v126–32.
10. Dummer R, Siano M, Hunger R, Lindenblatt N, Braun R, Michielin O, et al.
The updated Swiss guidelines 2016 for the treatment and follow-up of cutane-
ous melanoma. Swiss Med Wkly. 2016;(February):1–9.
11. Ascierto P a, Kirkwood JM, Grob J-J, Simeone E, Grimaldi AM, Maio M, et
al. The role of BRAF V600 mutation in melanoma. J Transl Med.
2012;10(1):85.
12. Chin L, Garraway LA, Fisher DE. Malignant melanoma: genetics and thera-
peutics in the genomic era. Genes Dev. 2006 Aug 15;20(16):2149–82.
13. Pollock PM, Meltzer PS. A genome-based strategy uncovers frequent BRAF
mutations in melanoma. Cancer Cell. 2002 Jul;2(1):5–7.
14. Dahl C, Gulberg P. The genome and epigenome of malignant melanoma.
APMIS. 2007 Oct;115(10):1161–76.
15. Liang S, Sharma A, Peng HH, Robertson G, Dong C. Targeting mutant
(V600E) B-Raf in melanoma interrupts immunoediting of leukocyte functions
and melanoma extravasation. Cancer Res. 2007;67(12):5814–20.
16. Young K, Minchom A, Larkin J. BRIM-1, -2 and -3 trials: improved survival
with vemurafenib in metastatic melanoma patients with a BRAF V600E
mutation. Futur Oncol. 2012 May;8(5):499–507.
17. Chapman PB, Hauschild A, Robert C, Haanen JB, Ascierto P, Larkin J, et al.
Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutati-
on. N Eng J Med. 2011;364(26):2507–16.
18. Kaplan EL, Meier P. Nonparametric Estimation from Incomplete
Observations. J Am Stat Assoc. 1958 Jun;53(282):457–81.
19. Larkin J, Del Vecchio M, Ascierto PA, Krajsova I, Schachter J, Neyns B, et al.
Vemurafenib in patients with BRAFV600 mutated metastatic melanoma: An open-label, multicentre, safety study. Lancet Oncol. 2014 Apr;15(4):436–44.