Иако точната причина не е позната, познато е дека мултипниот миелом започнува со една абнормална плазма клетка во коскената срцевина – меко, продуцирачко ткиво на крв кое го исполнува центарот на коските. Оваа клетка понатаму почнува да се дели.

Бидејќи абнормалните клетки не созреваат и потоа да изумрат како нормалните клетки, тие се акумулираат и со време ја нарушуваат продукцијата на нормални клетки. Во здрава коскена срцевина, помалку од 5 % од клетките се плазма клетки. Кај луѓе со мултипен миелом повеќе од 10% од клетките може да бидат плазма клетки.

Бидејќи миелом клетките во мал број циркулираат во крвта, може да населат и други коскени срцевени во останатите делови од телото. Затоа болеста се нарекува мултипен миелом. Неконтролираниот раст на плазма клетките може да ги оштети коските и околното ткиво. Исто така може ја намали способноста на имуниот систем да се бори со инфекциите преку ихибиција на способноста за создавање на нормални антитела.

Истражувачите ја проучуваат ДНК на плазма клетките за да се обидат да ги разберат промените кои настануваат во плазма клетките, а кои предизвикуваат истите да станат канцерски. Иако се уште не се откриени причините за промените, откриено е дека скоро сите луѓе со мултипен миелом имаат генетски абнормалности во плазма клетките кои најверојатно придонесуваат за развој на рак. Генетските абнормалности асоцирани со мултипниот миелом вклучуваат и дефект поврзан со хромозомот 14 во кој дел од еден хромозом преминува на друг хромозом (транслокација), дополнителни копии од одреден хромозом (хипердиплиодија), абнормалност при која дел или целиот хромозом 13 недостасува.

Мултипниот миелом скоро секогаш започнува како релативно бенигна состојба наречена моноклонална гамопатија од недефинирано значење (MGUS). Секоја година околу еден процент од луѓето со MGUS развиваат мултипен миелом или некој друг канцер. MGUS како и мултипниот миелом се одликува со присуството на М протеини –кои се продуцираат од абнормални плазма клетки – во крвта. Меѓутоа при MGUS не се случуваат промени во телото.